癌癥一直以來都是人類健康的巨大挑戰(zhàn)。2020年，全球報(bào)告的新發(fā)癌癥病例約為1918萬例，中國作為世界上的人口大國，癌癥數(shù)據(jù)同樣不容樂觀，無論是新發(fā)人數(shù)還是死亡人數(shù)，中國都位居全球第一！
目前，腫瘤的轉(zhuǎn)移是癌癥患者死亡的主要原因，雖然癌癥轉(zhuǎn)移與多種因素有關(guān)，但侵襲和遷移是最致命的方面，因此有效阻止腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)展，是癌癥治療的重要方向，也是無數(shù)研究人員努力的目標(biāo)。
然而，在癌癥研究漫長歷程中，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制蛋白p53，與腫瘤進(jìn)展和臨床預(yù)后密切相關(guān)。
腫瘤治療的前沿方向
提高患者P53蛋白穩(wěn)定性
p53蛋白能夠通過調(diào)節(jié)生物過程如細(xì)胞周期進(jìn)程、衰老、細(xì)胞代謝、腫瘤微環(huán)境、腫瘤轉(zhuǎn)移和血管生成來保護(hù)正常細(xì)胞免受癌癥增殖和腫瘤發(fā)展的影響。
但是，如果p53蛋白發(fā)生缺失或突變，就可能會消除其作為腫瘤抑制因子的功能，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率增加。
有數(shù)據(jù)表明，在臨床上，大約50%的癌癥患者保留野生型TP53狀態(tài)（無p53缺失或突變情況），但卻表現(xiàn)出功能性p53蛋白的低表達(dá)、差的p53穩(wěn)定性、受損的監(jiān)測功能，從而使患者預(yù)后不良，常導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。因此，提高癌癥患者體內(nèi)p53蛋白的穩(wěn)定性是癌癥治療的前沿。
靈芝中活性三萜LZ22
可有效增強(qiáng)p53蛋白效用
靈芝是一種傳統(tǒng)的天然藥物，具有一系列的藥理活性，包括抗腫瘤、保護(hù)肝臟、抗氧化、抗病毒以及保護(hù)心血管等。
近年來，人們對靈芝的研究越來越多。今年2月，我國中國藥科大學(xué)及深圳大學(xué)的研究人員通過多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，我國傳統(tǒng)天然藥物靈芝中的天然小分子三萜化合物L(fēng)Z22，能夠有效增強(qiáng)p53的穩(wěn)定性，恢復(fù)野生型p53的活性和功能，具有強(qiáng)大的抗腫瘤作用。具體機(jī)制如下：
降低表達(dá)野生型p53腫瘤細(xì)胞的增殖
研究人員為了確定LZ22對腫瘤細(xì)胞生長的影響，將腫瘤細(xì)胞用LZ22處理48小時(shí)后，觀察到表達(dá)野生型p53的腫瘤細(xì)胞（人結(jié)腸直腸癌HCT116細(xì)胞、人纖維肉瘤HT1080細(xì)胞和小鼠乳腺癌PyMT細(xì)胞）存活率均呈劑量依賴性下降。
LZ22選擇性上調(diào)野生型p53蛋白表達(dá)
研究LZ22對突變型TP53表達(dá)的影響未發(fā)現(xiàn)顯著變化，但表達(dá)野生型P53的HCT116腫瘤細(xì)胞中p53信號通路的活性顯著增強(qiáng)。同時(shí)進(jìn)一步觀察到LZ22在野生型p53細(xì)胞中以劑量依賴性方式上調(diào)p53和p21蛋白，而在突變型TP53細(xì)胞中對這些蛋白水平?jīng)]有影響。
LZ22是MDM2-p53結(jié)合抑制劑
MDM2是種致癌基因，負(fù)責(zé)泛素化和隨后野生型p53的蛋白酶體降解，從而抑制野生型p53活性。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，LZ22存在時(shí)MDM2對p53的結(jié)合親和力比不存在該化合物時(shí)低192倍，這表明LZ22有效削弱了MDM2和p53蛋白之間的結(jié)合相互作用，且呈劑量依賴性。
LZ22可阻礙腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)程
實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用LZ22處理的HCT116和HT1080腫瘤細(xì)胞上調(diào)了p53和p21的蛋白表達(dá)，而后在野生型p53的誘導(dǎo)下，p21蛋白抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2（CDK 2）-細(xì)胞胞周期蛋白E復(fù)合物，導(dǎo)致Rb蛋白磷酸化降低并促進(jìn)Rb-E2F復(fù)合物的形成，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞G1期停滯，損害腫瘤細(xì)胞增殖。
表明LZ22能夠通過恢復(fù)表達(dá)野生型p53的腫瘤細(xì)胞中p53依賴的CDK2/Rb信號抑制來阻礙腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)程。
LZ22可阻礙腫瘤細(xì)胞體外遷移
大多數(shù)腫瘤細(xì)胞通過EMT獲得轉(zhuǎn)移和侵襲能力，致腫瘤轉(zhuǎn)移，而實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)LZ22能夠通過重新激活表達(dá)野生型p53的腫瘤細(xì)胞中p53依賴的Snail蛋白表達(dá)抑制，和Snail驅(qū)動的EMT來抑制腫瘤細(xì)胞遷移。
LZ22可抑制小鼠乳腺中瘤生長及肺轉(zhuǎn)移
研究人員通過小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，LZ22給藥顯著降低了乳腺腫瘤的生長，且沒有引起PyMT小鼠的毒性。
同時(shí)還發(fā)現(xiàn)LZ22有助于創(chuàng)造抑制性微環(huán)境，這可能在抑制乳腺腫瘤生長中發(fā)揮作用。根據(jù)其提出的作用機(jī)制，LZ22治療的乳腺原發(fā)性腫瘤表現(xiàn)出E-鈣粘蛋白水平增加和波形蛋白水平降低，表明體內(nèi)EMT得到有效抑制。因此，LZ22顯著減少了治療小鼠肺部轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的數(shù)量。
研究結(jié)果
由上文可知，p53蛋白與腫瘤進(jìn)展和臨床預(yù)后密切相關(guān)，靶向野生型p53的療法處于癌癥治療研究的前沿。
而從靈芝中提取的化合物L(fēng)Z22對野生型p53蛋白有著調(diào)節(jié)作用，且實(shí)驗(yàn)證明其無明顯副作用，為此鑒于目前使用的化療藥物相關(guān)的實(shí)質(zhì)性毒性和耐藥性問題，靈芝中提取的化合物L(fēng)Z22未來有希望成為惡性腫瘤患者輔助治療的候選藥物。